جهش ESR1 یکی از مهمترین سازوکارهای مقاومت اکتسابی به درمان هورمونی در سرطان پستان گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی است. این جهش ممکن است هنگام درمان با مهارکنندههای آروماتاز شکل بگیرد و سلول سرطانی را حتی در شرایط کمبود استروژن فعال نگه دارد. بیوپسی مایع با بررسی DNA توموری در گردش یا ctDNA میتواند ظهور این مقاومت را گاهی ماهها پیش از بزرگشدن ضایعه در تصویربرداری آشکار کند.
ژن ESR1 چیست و چه نقشی در سرطان پستان دارد؟
ژن ESR1 دستور ساخت گیرنده استروژن آلفا را فراهم میکند. این گیرنده پس از اتصال به استروژن، ژنهای مرتبط با رشد و بقای سلول را فعال میکند. در بسیاری از سرطانهای پستان ER-positive همین مسیر محرک رشد تومور است؛ به همین دلیل درمانهای غدد درونریز تولید استروژن را کاهش میدهند، گیرنده را مسدود میکنند یا آن را تخریب میکنند.
جهش ESR1 چگونه مقاومت درمانی ایجاد میکند؟
جهشهای مهم ESR1 معمولاً در ناحیه اتصال لیگاند گیرنده ایجاد میشوند؛ تغییرات Y537 و D538 از نمونههای شناختهشدهاند. این تغییر میتواند گیرنده را بدون نیاز معمول به استروژن فعال نگه دارد. در نتیجه، مهارکننده آروماتاز که میزان استروژن را پایین میآورد ممکن است بهتدریج اثربخشی خود را از دست بدهد.
این جهش در این کاربرد غالباً ارثی نیست؛ معمولاً در سلولهای تومور و زیر فشار انتخابی درمان ایجاد میشود. بنابراین منفیبودن نمونه قدیمی بافت، جهشی را که بعدها پدید آمده رد نمیکند.
Liquid Biopsy یا بیوپسی مایع چیست؟
در بیوپسی مایع نمونه خون گرفته میشود و قطعات DNA آزادشده از سلولهای توموری در پلاسما، یعنی ctDNA، با روشهایی مانند digital PCR یا توالییابی نسل جدید بررسی میشوند. این روش نسبت به نمونهبرداری مکرر بافتی کمتهاجمیتر است و امکان پایش سریالی تغییرات مولکولی تومور را فراهم میکند.
مزیتهای اصلی
- نمونهگیری سادهتر و تکرارپذیرتر از خون؛
- ثبت تغییرات مولکولی تومور در طول درمان؛
- شناسایی برخی سازوکارهای مقاومت پیش از پیشرفت آشکار در اسکن؛
- کمک به انتخاب درمان هدفمند برای بیمار واجد شرایط.
محدودیت مهم نتیجه منفی
همه تومورها به یک اندازه ctDNA وارد خون نمیکنند. حجم کم بیماری، محل متاستاز، ویژگی زیستی تومور و حساسیت آزمون میتواند نتیجه منفی کاذب ایجاد کند. بنابراین منفیبودن پلاسما همیشه جهش را رد نمیکند و در شرایط مناسب ممکن است بررسی بافتی نیز لازم باشد. اطلاعات آزمونهای همراه مورد تأیید FDA نیز بر این محدودیت تأکید دارد.
بیوپسی مایع چگونه زمان تغییر درمان را مشخص میکند؟
در رویکرد سنتی، درمان معمولاً تا زمانی ادامه مییابد که علائم یا تصویربرداری، پیشرفت بیماری را نشان دهد. پایش ctDNA میتواند یک مرحله زودتر یعنی پیشرفت مولکولی را آشکار کند. اگر هنگام درمان با مهارکننده آروماتاز همراه مهارکننده CDK4/6، جهش ESR1 در خون ظاهر شود، احتمالاً یک کلون مقاوم در حال گسترش است؛ حتی اگر اسکن هنوز تغییر واضحی نشان ندهد.
مطالعه فاز سه SERENA-6 این فرض را بررسی کرد. بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته HR-positive/HER2-negative در فواصل منظم با ctDNA پایش شدند. پس از شناسایی ESR1 و در نبود پیشرفت رادیولوژیک، درمان غدد درونریز گروه مداخله از مهارکننده آروماتاز به کامیزسترانت تغییر کرد و همان مهارکننده CDK4/6 ادامه یافت. این تغییر زودهنگام خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را ۵۶ درصد کاهش داد. براساس گزارش ESMO، جهش ESR1 بهطور میانه حدود شش ماه پیش از پیشرفت بیماری قابل شناسایی بود.
تحول تازه: تأیید FDA در سپتامبر ۲۰۲۶
FDA در ۴ سپتامبر ۲۰۲۶ برای کامیزسترانت با نام تجاری Etcamah، همراه با یکی از مهارکنندههای CDK4/6، تأیید تسریعشده صادر کرد. این کاربرد مخصوص بزرگسالان مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک HR-positive/HER2-negative است که جهش ESR1 آنان در جریان درمان با مهارکننده آروماتاز و CDK4/6 و با آزمون مورد تأیید FDA شناسایی شود.
اهمیت این تصمیم در زمان مداخله است: شناسایی مقاومت مولکولی در خون میتواند مبنای تغییر درمان پیش از پیشرفت قابل مشاهده بیماری قرار گیرد. نوع آزمایش، تناوب پایش، داروی جایگزین و ادامه درمان ترکیبی باید کاملاً توسط تیم انکولوژی تعیین شود.
آیا این آزمایش برای تشخیص اولیه سرطان است؟
خیر. آزمایش ctDNA برای ESR1 در این کاربرد، ابزار غربالگری افراد سالم نیست و جای ماموگرافی، تصویربرداری، پاتولوژی یا ارزیابی بالینی را نمیگیرد. نقش آن در این بحث، پایش مقاومت درمانی در گروه مشخصی از بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی است.
چه زمانی پزشک ممکن است آزمایش ESR1 را مطرح کند؟
- سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک از نوع HR-positive/HER2-negative؛
- درمان جاری با مهارکننده آروماتاز و مهارکننده CDK4/6؛
- نیاز به بررسی مقاومت اکتسابی یا انتخاب درمان بعدی؛
- پایش برنامهریزیشده ctDNA همزمان با ارزیابیهای معمول و طبق نظر انکولوژیست.
نتیجه باید کنار سابقه درمان، وضعیت بالینی، تصویربرداری، محل متاستاز، سایر نشانگرهای مولکولی و دسترسی به درمان تفسیر شود.
آیا هر ESR1 مثبت به معنی تغییر فوری درمان است؟
خیر. شواهد و تأیید جدید FDA از یک سناریوی بالینی دقیق حمایت میکند، نه تغییر خودکار درمان در همه بیماران. نتیجه باید با آزمون معتبر به دست آمده باشد و بیمار با معیارهای درمان پیشنهادی تطابق داشته باشد. قطع یا تعویض دارو بدون نظر انکولوژیست میتواند خطرناک باشد.
پرسشهای متداول
آیا جهش ESR1 ارثی است؟
در این زمینه معمولاً یک جهش اکتسابی در سلولهای تومور است و با جهشهای ارثی مانند برخی تغییرات BRCA یکسان نیست.
آیا بیوپسی مایع جای نمونهبرداری بافت را میگیرد؟
نه در همه موارد. نتیجه مثبت میتواند راهگشا باشد، اما نتیجه منفی پلاسما ممکن است بهدلیل کمبودن ctDNA رخ دهد؛ در صورت امکان و ضرورت، آزمون بافتی میتواند مکمل باشد.
ESR1 مثبت یعنی درمان هورمونی دیگر اثر ندارد؟
این نتیجه بیشتر نشاندهنده مقاومت به برخی روشهای محرومسازی از استروژن، بهخصوص مهارکننده آروماتاز است. بعضی داروهای تخریبکننده یا آنتاگونیست گیرنده استروژن ممکن است همچنان مؤثر باشند و انتخاب دقیق درمان با پزشک است.
آزمایش هر چند وقت یکبار انجام میشود؟
یک فاصله ثابت برای همه وجود ندارد. در SERENA-6 پایش تقریباً هر دو تا سه ماه و همزمان با تصویربرداری معمول انجام شد؛ برنامه واقعی باید براساس وضعیت بیمار و پروتکل درمانی تعیین شود.
جمعبندی
بیوپسی مایع نگاه درمان سرطان پستان را از واکنش به پیشرفت قابل مشاهده، به شناسایی زودهنگام مقاومت مولکولی نزدیک کرده است. ظهور جهش ESR1 در ctDNA میتواند علامتی باشد که درمان جاری در آستانه از دست دادن اثربخشی است. دادههای SERENA-6 و تأیید FDA در سپتامبر ۲۰۲۶ نشان میدهد در گروه بالینی تعریفشده، تغییر هدفمند درمان پیش از پیشرفت رادیولوژیک میتواند کنترل بیماری را طولانیتر کند.
منابع
- FDA؛ تأیید کامیزسترانت پس از شناسایی ESR1، سپتامبر ۲۰۲۶
- New England Journal of Medicine؛ نتایج فاز سه SERENA-6
- ESMO؛ پایش ctDNA و تغییر درمان پس از شناسایی ESR1
- FDA؛ تأیید الاسسترانت در سرطان پستان دارای جهش ESR1
- FDA؛ آزمون همراه تشخیص جهش ESR1 در پلاسما
مطالب تازه علوم آزمایشگاهی و پزشکی دقیق را در مجله تاپ دنبال کنید و با فعالیتهای تولیدی تجهیزات آزمایشگاهی تاپ آشنا شوید.